顶刊鉴析 | HBV RNA预测HBsAg早期应答以及停药后逆转
2022-09-15 10:53:00
分类：顶刊鉴析
乙肝表面抗原(HBsAg)的持续性阴转，无论伴或不伴随乙肝表面抗体(Anti-HBs)出现，是我国慢乙肝患者达到 “临床治愈”(功能性治愈)的一个关键指标。众所周知，目前强效的一线抗病毒药物能使得HBV DNA在治疗的1-2年内快速阴转，但是达到HBsAg的持续清除却需要很长时间。因此在漫长的抗病毒疗程中，如何在早期去预测HBsAg的应答成为目前临床有待解决的问题。除此之外，即使获得临床治愈的患者，在停药后仍然有包括 HBsAg 逆转和/或HBV DNA复发在内的复合逆转发生。那么是否有这样一个指标，既可以在早期服药期间去预测HBsAg的应答情况，又可以在患者停药后去预测HBsAg的复发风险呢？在前几期的推文当中，我们已经详述过HBV RNA在预测NA停药后病毒学/临床复发以及预测HBsAg下降/清除方面的优异表现，这一期有新数据显示HBV RNA不仅可以在早期抗病毒治疗期间预测HBsAg的应答，还能在患者停药后预测HBsAg逆转风险。
香港玛丽医院于今年8月发表在Clinic Microbiology and Hepatology上的一篇研究显示治疗4周时血清pgRNA下降可预测慢乙肝病人HBsAg应答。文章一共入组64名病人，包括28名HBeAg阳性病人和36名HBeAg阴性病人。在基线、第4周、第12周、第24周、第36周和48周收集病人血清样本并对相关血清学指标进行检测。本文定义表面抗原的应答(favourable HBsAg response，FHR)为随访终点时HBsAg的血清学转换或是HBsAg含量小于100 IU/mL。而文章结果显示，HBV RNA浓度跟FHR有关。获得FHR的病人平均HBV RNA浓度为5.49log c/mL，显著高于(P=0.016)未获得FHR的病人HBV RNA浓度4.32 log c/mL（图1）。
图1：HBsAg应答与未应答病人在各随访点HBV RNA浓度
而且与核心相关抗原(HBcrAg)的下降相比，FHR病人与non-FHR病人在HBV RNA的水平上展现出更多统一的变化规律，即FHR病人相较于non-FHR病人HBV RNA下降更多。而FHR与non-FHR病人在HBcrAg的变化上则是杂乱无章的。因此，FHR与non-FHR病人HBV RNA在每个随访点的水平相较于HBcrAg均有统计学差异（图2）。
图2：FHR和non-FHR病人HBV RNA/HBcrAg在每个随访点的下降幅度
而HBV RNA在各随访点的浓度均对HBsAg下降有预测价值(P值均小于0.05)，在第4周时达到峰值(AUROC=0.825)（图3）。
图3：各随访点HBV RNA预测病人实现FHR的AUROC值
北京大学基础医学院鲁凤民教授团队曾早些时候在Hepatology Communications发表的一篇研究显示HBV RNA是潜在的可以预测HBsAg逆转的风险因子。文章入组了32名经过干扰素单治疗或与NA联合治疗后获得HBV DNA阴转以及HBsAg血清学转换的病人，停药观察12-24周。在随访期间连续监测HBV血清标志物水平以及肝功能指标水平，而结果显示，停止治疗后发生逆转的患者有12例，无逆转者20例。而在这12例发生逆转的患者当中，有6例是HBsAg逆转、有3例是HBV DNA复阳、还有3例是既出现了HBsAg逆转又出现了HBV DNA复阳。而在这32名病人当中，治疗结束时HBV RNA阳性的病人均在停药后出现了逆转情况，而治疗结束时HBV RNA阴性的病人则只有5人出现逆转情况，因此血清HBV RNA水平对于停药后发生逆转的阳性预测值(PPV)与阴性预测值(NPV)分别为100%和80%。这一研究结果提示HBV RNA阳性能够预测停药后病人发生逆转的风险。
图4：血清HBV RNA与停药后HBV逆转类型的关系
当我们进一步深挖血清HBV RNA与停药后HBV逆转类型的关系，发现6例出现HBsAg逆转的患者在治疗结束时均为血清HBV RNA阳性，3例同时发生HBV DNA复阳与HBsAg逆转的病人有1名为HBV RNA阳性，而3名只有HBV DNA发生复阳的病人则均为HBV RNA阴性。以上结果证实治疗结束时血清HBV RNA阳性可以预测停药后HBsAg逆转的高发生风险（图4）。
因此，无论是在治疗早期去预测HBsAg的应答还是停药后的逆转都表现优异。太阳集团电子游戏生物自主研发的乙型肝炎病毒核酸测定试剂盒，以其独特的检测技术、高灵敏性和高特异性等特点率先获准上市。区别于传统的PCR技术，本试剂盒采用独特的SAT技术，即RNA实时荧光扩增技术，能对RNA分子进行直接扩增和定量，不受样本中的HBV DNA干扰，无需DNA酶处理，检测下限低至50 copies/mL，能够达到在治疗早期去预测HBsAg应答效果，并且在停药后去预测HBV DNA复阳/HBsAg逆转、或是二者的复合逆转的风险。
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