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在抗病毒治疗人群中，传统的病毒标志物，如血清HBV DNA，对肝癌发生风险的预测效能显著减弱，因此，基于该人群建立的肝癌预测模型极少纳入病毒学因子。血清HBV RNA是近年来慢乙肝新型生物标志物的研究热点之一。既往已有多项研究提示血清HBV RNA与原发性肝癌的发生和肝癌切除术后的复发有密切的关系，但其在抗病毒治疗人群中能否作为肝癌发生风险的有效预测因子或提高现有肝癌预测模型的预测效能，尚未被充分阐明。

近期，南方医科大学南方医院的孙剑教授、侯金林教授团队联合香港中文大学黄炜燊教授团队在Clinical Gastroenterology and Hepatology（IF = 11.6）上发表的最新研究表明，核苷（酸）类似物（NAs）治疗早期的HBV RNA降幅对于慢乙肝患者肝癌发生风险具有较高的预测价值，并且现有肝癌预测模型在加入HBV RNA降幅后预测性能更佳。

研究方法

本研究基于两个前瞻性队列（Search-B队列、HK队列）共纳入了1374名接受NAs初治的慢乙肝患者（南方医科大学南方医院1266名；香港威尔斯亲王医院108名）。入组后每3 - 6月随访一次，通过血清甲胎蛋白和/或肝脏彩超检查进行常规肝癌监测。

基线和治疗第1、2和3年的血清HBV RNA水平检测基于实时荧光恒温扩增检测技术（HBV-SAT，太阳集团电子游戏生物），采用HBV磁微粒只提取靶标RNA，对HBV RNA进行全自动检测，排除DNA干扰。血清HBV RNA检测不到定义为HBV RNA水平低于最低检测下限（LLOD，50 copies/mL）。

研究结果

01 NAs治疗早期血清HBV RNA降幅与肝癌发生风险呈线性关系

多因素限制性立方样条图分析结果显示NAs治疗第1年的血清HBV RNA降幅和肝癌风险之间存在独立的线性关系（P = 0.006，图1A）。第2年的HBV RNA降幅和肝癌风险也存在类似的趋势（P = 0.012，图1B），但未观察到肝癌风险与第3年血清HBV RNA降幅存在显著的相关性（图1C）。

图1：慢乙肝患者接受NAs治疗早期的血清HBV RNA降幅与肝癌发生风险的关系

02 NAs治疗早期血清HBV RNA降幅与肝癌风险独立相关

在本研究中，中位随访5.4年，有76例患者发生肝癌。第1年（校正后的风险比[aHR] = 0.70，P = 0.009）和第2年（aHR = 0.71，P = 0.016） 的血清 HBV RNA降幅与肝癌发生风险独立相关（表1；图2）。治疗早期HBV RNA降幅较大（第1年> 0.4 log₁₀ copies/mL或第2年> 0.6 log₁₀ copies/mL）的患者的5年肝癌累积发生率显著低于降幅较小的患者（第1年，3.4% vs. 7.3%，P = 0.003；第2年，4.9% vs. 9.2%，P = 0.021）。多因素COX回归分析显示，在第1年和第2年HBV RNA降幅较小的患者的肝癌发生风险分别是HBV RNA降幅较大的患者的2.22倍（p = 0.005）和2.09倍（p = 0.019）（表1）。

表1：NAs治疗早期血清HBV RNA降幅与肝癌风险相关的多因素分析

图2：根据患者治疗第1年（A）和第2年（B）的血清HBV RNA降幅预测其肝癌累积发生率

03 现有肝癌预测模型加入HBV RNA降幅后预测性能更佳

为进一步评估治疗早期血清HBV RNA检测的临床意义，作者将治疗第1年或第2年的HBV RNA降幅纳入到现有常见的肝癌预测模型中（包括PAGE B，mPAGE B和aMAP评分）分别建立包含血清HBV RNA的新型肝癌风险预测模型，并与原始模型的预测效能进行比较。

结果显示，无论是基于基线数据，还是基于治疗期间（1年或2年）的数据，包含了HBV RNA降幅的新型预测模型C指数高于原始肝癌预测模型（图3）。此外，时间依赖的ROC分析结果显示，包含了HBV RNA降幅的新型模型对肝癌预测的AUROC值均高于原始肝癌预测模型。可见，在NAs抗病毒治疗人群中，治疗早期的HBV RNA降幅可以提高肝癌风险预测性能。

图3：肝癌风险预测模型的预测效能的比较（包含了血清HBV RNA的新型肝癌预测模型 vs. 现有肝癌预测模型）

研究结论

慢乙肝患者接受NAs治疗第1年和第2年的血清HBV RNA降幅与肝癌发生风险独立相关，并可作为肝癌发生风险的有效预测因子。将治疗早期的HBV RNA降幅整合到现有的肝癌风险预测模型中可以提高现有肝癌预测模型的性能，有望成为优化抗病毒治疗人群的肝癌监测策略的重要指标。

参考文献：  

Liu S, Lai-Hung Wong G, Fan R, et al. Role of early on-treatment serum HBV RNA declines in predicting hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2024.

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