指南共识 | 聚焦HBV RNA的高光时刻
2022-07-07 10:28:00
分类：指南共识
自从1996年科学家们在慢性乙型肝炎患者的外周血中发现游离的乙肝病毒核糖核酸伊始，HBV RNA便正式进入人们的视野。在长达二十余载的研究进程中，HBV RNA的生命周期、生物学特性以及临床意义不断被完善和更新，甚至于目前已有临床获批的HBV RNA定量高敏检测，无一不在提示着HBV RNA作为新型乙肝血清学标志物，在 “消除乙肝”的漫漫航海路上成为新的“指南针”，提供更加精准的指引。
2017
欧洲肝病学会《乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》率先阐述了HBV RNA的临床意义并指出，“血清HBV RNA 是研究cccDNA 转录活性很好的标志物、HBV RNA 定量可能有助于预测NAs 停药后的病毒学反弹”。但是届时还未完全明确血清HBV RNA在血液循环中的特征，等待进一步探索和验证。
2018
不久，美国肝病研究学会(AASLD)和欧洲肝病研究学会(EASL)组成的乙肝治疗终点工作组在《乙型肝炎的治疗：从发现到监管批准》报告中指出，“接受NAs 治疗的患者血清HBV DNA 未检测到的情况下，检测血清中的HBV RNA水平可以预测cccDNA的转录活性。并且已被证明是停止NAs 治疗后病毒学复发的预测指标，可成为监测cccDNA 转录活性的一个有利替代指标”。届时，HBV RNA在HBV DNA阴性患者中的疗效检测价值首次被提出。
2019
这一年，对HBV RNA的研究可谓是百花齐放。首先是我国《2019版慢性乙型肝炎防治指南》首次针对于HBV RNA的定量检测提出问题，认为“目前研究存在的局限性在于不同研究团队采用的检测方法不完全相同”，并且再次肯定HBV RNA的临床意义：“与肝细胞内cccDNA 转录活性有关，在评估NAs 停药后复发风险方面值得深入研究”。
紧接着，《慢性乙型肝炎临床试验的设计和终点指南暨2019年EASL-AASLD HBV 治疗终点专家会议报告》也提出关于HBV RNA标准化定量检测的问题，“必须对血清HBV RNA的测定进行标准化确证，以确保仅测量HBV RNA (而不是HBV RNA、DNA 的混合物)，需能够描述所测量的HBV RNA 类型，并定义检测结果的临床用途”。此时，关于HBV RNA定量检测的问题已经受到各界关注。
不久，HBV RNA新的临床应用方向被发现。《专家共识：慢性乙型肝炎功能性治疗路线图》指出，“血清HBV RNA 可作为抗病毒治疗中HBeAg血清学转换的早期预测因子，也可作为停药后病毒学反弹和HBsAg逆转的潜在预测因子”。这是首次HBV RNA作为HBeAg血清学转换的预测因子被提及。《治愈乙型肝炎的全球性科学战略》提出，“研究消除HBV时应优先考虑到发展新的血清学指标(如HBV RNA)，作为可靠的、反映肝内cccDNA活性的生物标志物”。美国食品药品监督管理局(FDA)在《慢性乙型肝炎病毒感染药物研发指导意见（草案）》中提出其中一些探索性终点可能包括，在治疗的各个时间点，定量“HBV RNA的浓度变化”。
2021
《HBV/HCV 相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》(2021 年更新版) 首次对HBV RNA应用于HBV-HCC的预测和管理提出指示：“近期有研究提出HBV RNA 水平可以作为肝内炎症、纤维化程度的指标，其可能对HCC 的发生、发展起作用，尚需要进一步研究”。而截至目前，已经有北京大学基础医学院及多个团队、上海东方肝胆医院、香港玛丽医院以及南方科技大学南方医院的多篇高质量研究证实HBV RNA与HCC之间存在密切的联系。
同年，2021 年《亚太肝病学会慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)类似物指导意见》提出 “血清HBV RNA 是反映HBV 复制的另一种新型生物标志物，即使在NAs治疗后也可检测到”。
2022
由中华医学会肝病学分会《中华肝脏病杂志》发表的慢性HBV感染者血清HBV RNA检测及临床应用专家共识(2022)首次明确了“HBV RNA的存在形式、临床应用价值和定量检测技术。指出了SAT技术，即实时恒温扩增和检测技术(simultaneous amplification and testing) 用于血清HBV RNA的高敏定量检测，该技术有助于规避核酸提取产物中混杂的DNA对HBV RNA定量干扰的特点”。并且总结了HBV RNA的临床意义：1) 是cccDNA的直接转录物，可以准确反映cccDNA的活性；2)能够预测NAs治疗应答或PEG-IFN-α治疗应答；3)指导患者NAs停药；4)预测肝细胞癌及其他感染性慢性肝病的发生和发展。
同年，由庄辉院士、鲁凤民、郭巨涛教授编撰的《抗乙型肝炎新药临床试验终点及抗病毒疗效评判指标的选择综述》(2022)首次提出将“将HBV RNA纳入乙肝新药的临床研究与疗效评价中。综述进一步指出，HBV RNA可以作为NA新药的疗效评估指标，反映cccDNA池的耗竭、以及转录水平；建议HBV RNA作为以核心蛋白变构调节剂(CpAMs)为靶点的乙肝新药的药效评价标志物，联合其他标志物或提高停药后病毒学应答的维持”。基于此，HBV RNA定量检测将在推动乙肝新药的发展与精进中发挥重要价值。
庄辉院士于不久前提出的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》，将之前临床不强制治疗的非活动性表面抗原携带者(IHC)、不确定期等病人纳入治疗范围，积极响应我国2030年之前 “消灭乙肝”的宏大目标。而HBV RNA与HCC的密切相关性将在筛选高危患者，全病程疗效监测和预测，乙肝新药疗效评估等方面，为我国消除乙肝的目标助一臂之力。
仔细翻阅HBV RNA的发展历程，我们不难看出，在不断完善HBV RNA的分子机制、挖掘新的临床应用场景的过程中，精准的HBV RNA定量检测是保障指标研究的关键。传统PCR技术需要对HBV DNA用DNA酶进行降解，防止其对靶标HBV RNA造成干扰。但DNA酶的使用会造成靶标RNA分子的损耗，以至于影响最后的定量结果。而太阳集团电子游戏生物乙型肝炎病毒核酸测定试剂盒，以其独特的检测技术率先获准上市。
全程监测更安心，直接定量更精准
区别于传统的PCR技术，本试剂盒采用独特的SAT技术，即RNA实时荧光扩增技术，其能对RNA分子进行直接扩增和定量，不受样本中的HBV DNA干扰，无需DNA酶处理，提升了检测灵敏度和特异性，达到专家共识提出的 “确保仅测量HBV RNA，而不是HBV RNA、DNA 的混合物”的要求，并搭配全自动检测平台使用，减少操作误差，节约人力，带来 “操作简便、结果精准”的高品质体验。
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